尤文赘瘤（尤因赘瘤，ES）是一种主要发生在年青患者的骨和软组织肿瘤。尤文赘瘤的潜在病因是FET眷属基因和ETS眷属基因之间交融卵白的造成。具有FET/ETS交融基因的肿瘤可能存在DNA毁伤响应裂缝，并对PARP扼制剂（PARPi）明锐。但是，几项估量标明，单独使用PARPi不及以诱导有益旨的抗肿瘤应答，需要将DNA毁伤剂与PARPi合资使用才能产生疗效。因此，临床前估量求教了PARPi与DNA毁伤药物（如替莫唑胺或伊立替康）联用后的显贵应答。相同，之前也有报谈称，静脉打针大剂量维生素C（IVC）可通过产生活性氧诱导DNA毁伤。这教唆IVC合资PARPi可能加多基因毒性应激，增强抗肿瘤响应。此外kaiyun体育，与化疗药物不同，IVC可聘请性地诱导癌细胞的DNA毁伤，且反作用明白轻于化疗药物。ETS交融阳性ES枯竭可靠的DNA开导，部分原因是ETS交融居品与PARP1之间的互相作用，PARPi合资IVC似乎是诊疗ETS交融阳性ES的一种合理且有用的组合。本文求教了2例转换性尤文赘瘤患者接受IVC（1-1.5 g/kg）合资PARPi（奥拉帕利300 mg BID或他拉唑帕利 1 mg/d）诊疗后的显贵缓解。这些不雅察效果突显出晚期转换性ES患者的诊疗需求尚未得到抖擞。在这些病例中，PARPi与聘请性DNA毁伤剂的合资诊疗有用。这一病例素质标明IVC不错纳入基于PARPi的诊疗计谋中。天然，需要进一步估量来证实这一合资疗法在诊疗伴有ETS交融的尤文赘瘤中的疗效。

估量布景

尤文赘瘤（ES）是年青东谈主的第二常见骨肿瘤。ES赓续是由FET和ETS眷属基因之间的特征性交融事件引起的，这是该疾病的记号。最常见的染色体重排是t（11；22）（q24；q12），导致EWSR1-FLI1交融的产生（80–90%）；第二个最常见的重排是t（21；22）（q22；q12），导致EWSR1-ERG（5-10%），被觉得通过转录失调在ES的发病机制中起关键作用。但是，这些交融基因现在无法平直进行药物诊疗，因此需要靶向这些肿瘤的蜿蜒脆弱性。诚然强化全身化疗和局部章程秩序可使局部肿瘤患者的5年糊口率提升至70%，但复发或转换性ES患者预后较差。关于这些患者的有用诊疗，法式诊疗尚未达成共鸣，而且系数缓解零碎。转换性ES患者的5年无事件糊口率和总糊口率仍然很低，约为20%。因此，靶向FET-ETS交融驱动的肿瘤是诊疗计谋的关键部分。

最常见的染色体重排EWSR1-FLI和EWSR1-ERG交融具有相似的临床特征和共同的生物学特质（图1）。交融居品窒碍细胞的成例转录法子，导致致癌基因上长入抑癌基因下调。EWSR1-FLI1和EWSR1-ERG交融导致的转录失长入染色质重塑是ES肿瘤发生的关键构成部分。

图1

PARP是DNA毁伤开导系统的伏击构成部分，而PARP1是PARP眷属中最活跃的酶。除了EWSR1-ETS交融基因窒碍染色质重塑和转录活性外，ES细胞还分解出DNA开导机制的裂缝。从机制上讲，EWS招募到PARP1不错调动PARylated PARP1从DNA毁伤位点的解离，这是通过EWS和PARP1之间的互相作用竣事的，从而促进平常细胞中的DNA开导。因此，尤文赘瘤中EWS-PARP1互相作用的枯竭导致PARP1在DNA毁伤位点积聚并损害DNA开导经过。另一方面，EWSR1-ETS交融卵白导致PARP抒发加多，PARP与EWSR1-ETS交融基因的N端部分连结，加多交融卵白的转录活性，最终促进肿瘤发生。不错说，PARP和EWSR1-ETS交融基因之间存在正反馈作用。

ES细胞枯竭DNA毁伤开导才气，但是，PARPi的抗肿瘤功效在临床前和临床估量中均有限。尽管PARPi功效低下的根柢机制尚不明晰，但临床前估量标明，将PARPi与化疗药物等基因毒性药物相连结可能是一种有远景的新计谋。举例，在Stewart等东谈主进行的一项估量中，在引入DNA毁伤性化疗药物后，EWS细胞系对PARP扼制剂的明锐性提升了1000倍。但是，PARPi合资基因毒性化疗可能是一把双刃剑，会产生高水平的毒性。由于毒性风险较高，它们的合资使用受到收尾。在癌细胞中诱导基因毒性应激的另一种情势是使用高剂量静脉打针维生素C（IVC）（图2）。从机制上讲，IVC已被解释对癌细胞具有多种无益作用。来源，通过产生过氧化氢（H2O2），IVC导致ROS的造成，从而聘请性杀死癌细胞，因为非癌细胞抒发过氧化氢酶，可将过氧化氢飘浮为水并拦阻ROS的造成。其次，IVC不错加多10-11易位酶（TET）的活性，从而导致DNA去甲基化和表不雅遗传重编程，上调肿瘤扼制因子的抒发。第三，IVC可能会扼制缺氧诱导因子1-α（HIF1α）活性，并通过加多HIF羟化酶、逆转上皮-间质飘浮并按捺侵袭来扼制肿瘤滋长。

图2

估量者假定在诊疗ES时，PARPi的抗肿瘤活性不错通过与罕见的DNA毁伤剂连结来增强。由于基因毒性化疗合资PARPi的毒性局限，本病例估量中使用IVC动作基因毒性应激源与PARPi合资诊疗了2名ES患者。2名患者经合资诊疗后肿瘤均明白松开。总的来说，本估量教唆IVC合资PARPi可能为转换性和/或难治性ES提供一种新的临床处罚决策。这2名患者的东谈主口统计学数据、基因组变异和诊疗决策见表1。

表1

病例1

患者女，19岁，因左侧胸痛、使劲呼吸清苦就诊。病史包括7年前出现左股骨远端ES。患者接受了4个周期的长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷轮流决策（VAC/IE决策）动作新提拔诊疗，并接受了肿瘤竣工切除。术后，患者再次接受调换决策诊疗13个周期。最终于2015年发现肺转换，行转换灶切除术。随后，患者绝交进一步化疗。2017年在统一部位发现肺转换，肿瘤也可手术切除。竣工切除肿瘤后，赐与口服环磷酰胺和补充诊疗。2019年2月再次发现肺部肿块。手术均为近全切除。因手术并发症于2019年4月复原化疗。患者再次来本院就诊，复查CT和PET/CT，发现肺部肿物比之前切除的肿物更大。估量者对其进行了泛基因组分析（Foundation One Heme），发现了两种变异：EWSR1-ERG交融和FANCD2外显子17截断。患者接受了奥拉帕利300 mg bid和IVC（1.5 g/kg，体重51 kg，75 g/d），每周2-3次，一语气给药。2周后不雅察患者使劲呼吸清苦、痛楚等症状改善。2个月后，使用CT和PET进行的缓解评估线路，患者有显贵缓解[图3(a)和(b)]。然后，患者回到之前的肿瘤中心，该中心提议她仅连续接受奥拉帕利诊疗，况兼不需要IVC。因此，患者住手IVC诊疗。近3个月后，该患者因胸痛回到本诊所。PET/CT线路肿瘤进展[图3(c)]。从头评估后再次推选IVC诊疗，并详备解释分子机制。复原IVC诊疗后，再次达到诊疗应答[图3(d)]。这一效果标明PARPi单独用于诊疗是不够的。

图3

由于COVID-19疫情，患者父亲因COVID-19死一火，因此患者的进一步诊疗（PARP扼制剂+大剂量静脉维生素C）中断，并于2020年5月发现疾病进展（新发骨转换）。权谋收受辐射诊疗（摒除骨转换）+ PARPi合资诊疗。在再次接受PARP扼制剂合资大剂量维生素C诊疗（再引发）后，患者保执无进展约5个月（2020年2-7月）。最终，患者于2020年7月死一火。

病例2

别称26岁女性患者因简短6个月前初次出现的严重呼吸清苦和腹痛被收入急诊科。身材查验及超声查验教唆大批腹水、广阔肿块、腹膜癌变。由于患者既往有ES病史，因此到肿瘤内科诊所就诊。在进行穿刺术排放大批腹水和撑执诊疗后，进行了影像学查验。CT和PET线路腹部肿块，直径约30 cm，腹膜弥散性受累。会诊为肾ES，履行VAC/IE决策。4个周期后，患者症状改善。由于病情好转，患者觉得我方仍是病愈，并绝派遣受化疗，因为化疗有反作用。2个月后患者再次出现腹胀、腹痛。VAC/IE条约从头启动。2个周期化疗后，患者出现3-4级血液学和感染并发症，住手诊疗。患者被收住在估量者方位病院的急诊科。估量者从头评估了会诊和突变景况（FoundationOne®Heme），并证据了佩戴EWSR1-FLI1和CPS1变异的ES。提供知情承诺后，患者接受了奥拉帕利300 mg bid诊疗。IVC每周给药4 d（1.5 g/kg，体重50 kg，75 g/d）。诊疗运行后4日，患者的尿酸、乳酸脱氢酶和钾水平升高，并运行别嘌呤醇诊疗和尿碱化。评估标明肿瘤对诊疗有响应。随访时辰患者尿酸和钾水平复原平常。1个月后患者达到了显贵的临床和影像学缓解（图4）。诊疗2个月后，患者因突发腹痛和低血压被收入急诊科。CT线路可疑肠穿孔。患者被收入重症监护病房，但随后发生脓毒性休克并死一火。

图4

值得一提的是，由于患者无法手术，估量者无法解释肠穿孔，但临床分解安妥肠穿孔。现在觉得肠穿孔与弥散性腹膜赘瘤病和肠谈结构繁芜相关，而不是与大剂量维生素C静脉给药相关。这一假定得到了药代能源学数据的撑执。患者在发生肠穿孔时辰1周内未服用大剂量维生素C。而且迄今为止莫得任何文件报谈大剂量维生素C与肠穿孔之间有任何干联。在对结直肠癌进行的III期VITALITY考试中，未求教与大剂量维生素C相关的肠穿孔病例。

讨 论

转换性和/或复发性ES仍然是一个挑战，患者的诊疗聘请有限、预后差且枯竭有用的法式诊疗。在本病例求教中，估量者解释了2例转换性和难治性ES患者接受PARPi和IVC合资诊疗后的显贵缓解。2例患者对奥拉帕利（300mg bid）或他拉唑帕利（1mg/d）合资大剂量维生素C诊疗的耐受性细密。2例患者均不需要裁减剂量。每周2次评估肾功能和电解质（Na、Cl、K、Ca、Mg）水平。低镁血症和低钾血症是最常见的不良事件，并赐与了补充诊疗。1例患者（病例1）在全基因组图谱中发现了FANCD2基因突变。由于FANCD2基因第17外显子截断尚未被表征，其功能尚不明晰。FANCD2是HR开导DNA毁伤的一个构成部分，FANCD2功能的丧失已被解释可使肿瘤细胞对PARP扼制剂明锐。外显子27编码的FANCD2 S561的单泛素化关于其在DNA毁伤应答中的功能至关伏击，外显子17截断不太可能平直影响FANCD2的单泛素化。此外，FANCD2外显子17莫得已知的剪接位点，因此，FANCD2的转录可能是竣工的。FANCD2外显子17（aa516-552）的变异与致病性无关。事实上，ClinVar将其中大多数归类为良性。据估量者所知，莫得临床凭证解释FANCD2变异的癌症患者对PARP扼制剂的明锐性。因此，诚然估量者不成系数捣毁FANCD2变异对患者应答的潜在影响，但它不太可能是对PARP扼制剂明锐性的主要决定身分。

ES细胞对DNA毁伤剂明锐。这部分是由于PARP1在毁伤处纠合，因为ES细胞枯竭介导PARP1与DNA毁伤位点解离的典型EWSR1-PARP1互相作用。此外，Gorthi等东谈主标明EWSR1可扼制RNA团聚酶2的磷酸化，并拦阻R环造成。在ES细胞中，EWSR1-FLI交融卵白未扼制RNA团聚酶2的磷酸化，从而导致R环累积。总而言之，这些数据教唆，EWSR1-ETS交融的存在主要通过裁减PARP1与DNA的解离率和促进R环造成来使ES细胞对遗传毒性药物明锐。此外，R环的造成与“BRCAness”表型相关。因此，PARP扼制剂也应该具有协同作用。此外，EWS-FLI1交融卵白通过与BARD1连结，窒碍BRCA1和BARD1之间的互相作用，从而扼制HR，使肿瘤取得“BRCAness”表型。事实上，ES中EWSR1-ETS交融基因自己可能是导致DNA毁伤开导裂缝的原因。简而言之，PARP1似乎是多种DNA毁伤和开导通路的蚁集点，这使其成为ES中一个有诱惑力的诊疗靶点。Iniguez等东谈主估量标明，在ES中，小分子THZ1和THZ531与PARPi合资使用时，可对相互产生协同作用，而无明白毒性，因为这些小分子扼制CDK12，从而导致HR裂缝。IVC通过裁减同源重组和非同源终局率领相关卵白的抒发水平来引起细胞死一火。一项临床前估量标明，佩戴野生型BRCA的卵巢癌细胞对奥拉帕利诊疗无应答。但是，加用IVC后，由于BRCA1/2和RAD51基因下长入ROS生成，不雅察到肿瘤显贵减少。Choy等东谈主臆想打算了一项II期估量，在既往接受过诊疗的转换性ES患者中评估奥拉帕利单药诊疗的疗效。莫得不雅察到客不雅缓解，估量中记载的最好结局是疾病自如。这一效果并不令东谈主未必，因为临床前估量仍是标明，单独使用奥拉帕利不及以达到客不雅缓解。此外，本估量的一例患者（病例1）也有雷同的阅历，该患者在运行PARPi和IVC合资诊疗时不雅察到显贵缓解。但是，该患者在IVC停药且仅接受PARPi诊疗时出现疾病进展。随后再次使用PARPi合资IVC，再次取得应答。

Brenner等东谈主还在小鼠异种移植物中发现，经奥拉帕利处理的ES细胞（RD-ES）连续滋长，但滋长速率显贵慢于未处理的对照。在统一项估量中，奥拉帕利和替莫唑胺合资诊疗可诱导显贵的肿瘤缓解和颠倒明白的执久系数缓解。最伏击的发现来自Stewart等东谈主的临床前估量，该估量解释单独的PARPi不及以诱导细胞毒性。在接受伊立替康和/或替莫唑胺合资诊疗的小鼠中不雅察到统计学上显贵的缓解，况兼在住手诊疗后12周内，越过80%的小鼠达到了系数和执久的缓解，且无肿瘤复发。但是，这种计谋在患者中的诊疗窗很窄，因为PARPi所竣事的协同反冒失肿瘤细胞莫得聘请性。相背，PARPi窒碍了平常细胞中DNA开导的伏击机制，并加重了化疗的反作用，如骨髓扼制。诚然仍是尝试过小剂量和间歇性PARPi给药计谋来幸免血液学毒性，但这些诊疗计谋赓续难以耐受。此外，PARPi的扼制作用是遽然的，并在1周内消失，因此必须一语气使用PARPi才能竣事PARP的恒久扼制和临床疗效。临床前数据标明，PARPi合资化疗似乎是诊疗ES的一种具有潜在诊疗远景的新式计谋。总体而言，这些疗法似乎需要一语气合资使用全剂量PARPi和聘请性细胞毒性药物（如IVC）。

Yun等东谈主发现KRAS和BRAF突变的结肠癌细胞不错过抒发葡萄糖转运卵白GLUT1，DHA（维生素C的氧化样貌）不错通过GLUT1在细胞内飘浮为抗坏血酸。因此，ROS产生，在细胞内积蓄并失活GAPDH，导致能量危境和细胞死一火，而这在KRAS和BRAF野生型细胞中不会发生。这些效果教唆IVC具有细胞毒性而非细胞扼制作用。在另一项估量中，Lv等东谈主解释抗坏血酸对肝细胞癌和肝癌干细胞具有抗肿瘤作用。临床前估量的另一个伏击发现是IVC诱导表不雅遗传重编程。Cimmino等东谈主发现，IVC在TET2裂缝的肿瘤细胞中加多了PARP扼制剂的细胞毒性。但是，现在还没相关于IVC单药诊疗ES疗效的数据报谈。在另一项估量中，Schoenfeld等东谈主解释在法式化疗和放疗的基础上加用IVC是安全的，况兼接受IVC的患者缓解率和糊口期有所改善。此外，Demiray在一项病例系列估量中标明，PARPi和IVC合资诊疗的耐受性细密，并改善了患者结局。III期VITALITY临床考试也标明，KRAS突变结直肠癌患者可能从大剂量维生素C中获益。估量者之前的病例系列估量和对本文态状的两例患者的不雅察标明，解任个体化或基于分子原则的概述癌症疗法不错改变患者的生活。

这一合资诊疗的主要局限性是无法细目IVC的剂量和使用频率。门诊患者每周2-4次IVC输注可能无法恒久执续，因为这种情况会裁减患者的生活质地和诊疗允从性。不错保管高频率（每周3-4次）IVC输注，直到取得细密的响应。达到这一缓解后，可减少IVC的输注频率，并可添加其他DNA毁伤剂（口服化疗药物等）以提升诊疗允从性。在本文的2例患者中，在领先的4-8周诊疗时辰取得了细密的响应。如Di Tano过火共事之前所示，为了提升IVC在诊疗时辰的有用性，患者不错收受无毒反作用的模拟禁食饮食。

总体而言，合资诊疗在这两例患者中取得了显贵的缓解。诚然PARPi可能在ES的诊疗中分解作用，但它们自身并不成诱导充足的抗肿瘤响应。因此，需要罕见的DNA毁伤剂来撑执PARPi活性，而IVC就具有癌症特异性DNA毁伤特质。近期估量发现IVC安全、耐受性好。IVC的癌症特异性使其简略与放疗、化疗、免疫诊疗和酪氨酸激酶扼制剂合资使用。据估量者所知，这是第一个解释IVC和PARPi合资诊疗ES的临床病例求教。应该进行进一步的估量来评估IVC动作DNA毁伤剂与PARPi合资的疗效。

参考文件：

Adibi Akaiyun体育, Tokat ÜM, Özgü E, Aydın E, Demiray İ, Demiray M. PARP inhibitor combinations with high-dose vitamin C in the treatment of Ewing sarcoma: two case reports and mechanistic overview. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2023;15. doi:10.1177/17588359231213841

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