*仅供医学专科东谈主士阅读参考

跟着一系列新药的问世，肺癌诊疗如今已步入慢病化精确处分的时间，对肺癌患者生命长度和生计质地的追求已同等要紧，但是新的科常识题也在不停线路，临床实践濒临新挑战。癌肺共病（LCC,Lung Cancer Comorbidities）诊疗这一新理念，正契合当下的肺癌诊疗新姿首。《肺癌统一（LC-COPD）诊疗国外大家共鸣》倡导[1]，在共病患者营救中实践“癌肺同治”的理念。针对LC-COPD患者的免疫营救，需笼统接头肺癌临床分期、病理类型、PS评分和COPD情景。当COPD病情甘休处于稳按期时，可行免疫单药或免疫联结营救，同期密切监测免疫营救联系不良反馈（保举等第：A；笔据水平：2a）。“癌肺共病” 是结合临床实践冷漠的诊疗新理念。是在全面掌抓并整合患者疾病信息的基础上，把复杂医常识题昭彰化、层次化、范例化、个体化，以“癌肺共病” 理念为起点，快速收拢患者诊疗中的主要矛盾再进行笼统处分，这将更有意于咱们临床使命的高质地开展。

大家简介

周承志 教诲

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一病院副院长、国度呼吸医学中心临床诊疗部部长、呼吸与危重症学科常务副主任。

在国外受骗先冷漠“重症肺癌”的成见，并牵头发表初版“重症肺癌国外共鸣”“肺癌统一COPD诊疗国外共鸣”

学术任职：

中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长

中国呼吸肿瘤调和组（CROC）布告长兼青委副主委

中国肺癌早诊早治才调普及工程大家委员会副主席

中国健康促进基金会呼吸病学分会副主委

CSCO患教委员会及老年肿瘤防治专委会委员

广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员

广东省精确医学利用学会肺癌分会主任委员

广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委

广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委（筹）

第二届“东谈主民好大夫-金山茶花-肺癌限制超越孝敬奖”、第五届“羊城好大夫”第一届“广州实力中后生大夫”

肺癌伴统一症患者诊疗确面前近况与主要矛盾

在我国，肺癌和慢阻肺病是两个严重的群众卫生问题。肺癌患者中慢阻肺病的患病率约为40%~70%，肺癌患者中慢阻肺病会诊率及范例营救率较低，仅7.1%的患者或者赢得准确全面会诊，仅28%~35%患者赢得范例化营救[2-3]，诊疗情况终止乐不雅。

伴肺部统一症（包括统一COPD或肺气肿）的肺癌患者预后更差。一项基于台湾省东谈主群的回首性部队推敲[4]纳入了101776 例肺癌患者，分析了 16 年随访时分肺癌会诊和生计数据，收尾自满，伴肺部统一症的肺癌患者总生计（OS）率权臣低于未伴肺部统一症患者。此外，相较于其他组织学亚型的患者，鳞癌患者统一症的发生率更高，且在（NSCLC）患者统一COPD患者中，鳞癌与较短OS沉寂联系[5]。

连年来，跟着肺癌的会诊和营救妙技的越来越种种化，化疗、免疫营救、靶向营救不停地利用到肺癌营救限制，肺癌患者带瘤生计以及恒久生计不再是“渴望”。尤其是连年来烈烈轰轰的免疫营救，篡改了肺癌患者的营救花样。

肺癌统一症患者，是否能从免疫营救中获益？推敲发现，肺癌和COPD有着共同的病理生理基础，包括易感基因、免疫非常、慢性炎症挫伤和氧化应激等[6]。COPD的慢性炎症会导致细胞因子赓续生成，而TGF-β1会指令Tregs中PD-L1的抒发，导致T细胞内免疫失衡和免疫逃遁，这为共病患者汲取免疫营救提供了表面基础。多项推敲自满，COPD并不是肺癌患者汲取免疫营救的危急身分[7]。相背，患有COPD的肺癌患者可能相较于无COPD的患者，赢得更多收益，包括更佳的 无阐明生计期（PFS）、OS和客不雅缓解率（ORR）[8]。

患有COPD的肺癌患者可能比无COPD的肺癌患者获益更多，PFS、OS和ORR均更佳

但是，实验情况是，在伴有统一症的肺癌患者中，免疫营救的利用比例较低，这其中免疫联系不良事件（irAE）成为了主要营救穷困。相较于肺癌未伴有统一症的患者，Charlson-Deyo统一症评分1或≥2的患者，免疫营救的使用率权臣贬低。

肺癌患者在汲取免疫营救时，伴有统一症的举座不良事件（AE）发生率较高。相等是，伴有COPD的肺癌患者，在免疫营救进程中更容易遇到免疫联系肺炎的困扰。根据2023年免疫查验点扼制剂毒性处分指南[9]，高危东谈主群包括：先前患有COPD、肺纤维化、鳞癌、曾汲取胸部放疗、正在汲取联结营救的患者，以及现有活动性感染的患者。这些东谈主群在免疫营救时分需相等表情并防御免疫联系性肺炎的发生。

免疫联系肺炎（CIP）是汲取 ICI 营救的 NSCLC 患者预后不良的严重并发症，推敲发现，与无重度CIP的患者比较，有重度CIP（≥3级）患者的中位PFS和OS权臣缩小[10]。此外，免疫营救中的irAE会导致营救中断，权臣影响免疫营救的疗效。相较于赓续的PD-1扼制剂营救，由于irAE引发的营救中断，患者的OS较低[11]。

与联接 PD-1扼制剂营救比较，由于 irAE导致的营救中断与较低的中位OS 联系

不错看到，肺癌伴统一症患者在寻求免疫营救药物时，冷漠了更为严苛的条目。在药物起到疗效的同期，极大的提高了安全性的需求，疗效与安全性奈何兼顾成为共病患者营救的主要矛盾。

PD-L1扼制剂奈何科学化解矛盾为共病患者带来获益

PD-L1与PD-1扼制剂的作用机制互异，PD-L1所引发的免疫联系肺炎发生风险相对较低[12] 。PD-1扼制剂能阻断PD-1-PD-L2信号传导，进而加多细胞因子的生成和/或刺激CD4+T细胞的增殖，从而加大CIP的发病率和严重程度。但是，PD-L1扼制剂并不影响PD-L2与其受体PD-1之间的互动，这一脾气与肺组织的免疫耐受性密切联系。值得小心的是，RGMb是PD-L2的要紧配体之一，PD-1扼制剂可促进PD-L2与RGMb结合。进一步分析PD-L2/RGMb信号通路，咱们不错发现：该通路会导致肺内驻留T细胞的剧烈扩增，普及T细胞对本身抗原的活性，芜杂肺部的免疫耐受，最终指令肺炎发生[12]。聚合分析标明[13]，NSCLC中PD-L1扼制剂CIP发生率权臣低于PD-1扼制剂。

PD-L1与PD-1扼制剂作用机制不同

聚合分析：NSCLC中PD-L1扼制剂CIP发生率权臣低于PD-1扼制剂

构成抗体的氨基酸序列沿路来自东谈主类的抗体为全东谈主源抗体，相较于其他类型的抗体，其免疫原性较低，从而贬低了引发免疫反馈的风险。现在的全东谈主源化抗体包括纳武利尤单抗、信迪利单抗、度伐利尤单抗以及舒格利单抗等。其中舒格利单抗是面前医疗限制表情的全长全东谈主源免疫查验点扼制剂。

全东谈主源抗体

GEMSTONE-301推敲[14]是一项Ⅲ期临床试验，纳入了100%的中国Ⅲ期不行切NSCLC患者，推敲探讨了同步或序贯放化疗后免疫悠闲营救的疗效。值得小心的是GEMSTONE-301采用了限定进修，其要害次要尽头OS笔据级别与主要尽头PFS调换。

GEMSTONE-301推敲瞎想

在Ⅲ期不行切NSCLC患者汲取同步或序贯放化疗后，舒格利单抗免疫悠闲营救展示出雅致的安全性。在悠闲营救两年时分，仅3%的患者发生3级或4级肺炎或免疫联系性肺炎。

GEMSTONE-301推敲安全性

在另一项推敲GEMSTONE-302中[15-16]，舒格利单抗雷同自满了寥落的疗效和雅致的安全性。GEMSTONE-302推敲是全球首个同期在晚期鳞状和非鳞状NSCLC一线营救中取得告捷的Ⅲ期临床推敲。采用舒格利单抗联结化疗一线营救IV期NSCLC，推敲收尾自满，≥3级免疫联系不良事件发生率低，仅为4.1%，免疫联系肺炎发生率雷同较低，发生率仅为1.3%，≥3级为0.9%。这一冲破性后果，为肺癌患者带来了新的但愿，尤其是鳞癌统一症患者不错接头舒格利单抗联结有打算。

GEMSTONE-302推敲安全性

从平衡到平衡：肺癌伴统一症患者免疫营救的更优聘请

舒格利单抗由于特有的抗体瞎想，具备唯一无二的双重抗肿瘤机制，即通过阻断PD-1/PD-L1信号通谈，激活特异性免疫，进而介导T细胞增强抗肿瘤效应。同期特有地保留了抗体与巨噬细胞名义FcγR结合的才调，激励固有免疫，并进一步促使巨噬细胞吞吃肿瘤细胞[14-15,19]。

舒格利单抗具有双重抗肿瘤机制，同期激活T细胞和巨噬细胞杀伤肿瘤

GEMSTONE-301推敲中[14]，舒格利单抗悠闲营救展现出权臣奏效，其悠闲营救权臣延迟PFS，将疾病阐明或归天风险贬低了35%，为患者带来了福音。

GEMSTONE-301推敲重叠并考据了PACIFIC花样，cCRT后免疫悠闲营救可权臣延迟患者PFS

与PACIFIC收尾曲折首看，GEMSTONE-301推敲在年事≥65岁的患者中，舒格利单抗悠闲营救的PFS-HR（风险比）值更低，展现出寥落的疗效[17-18]。

≥65岁患者中舒格利单抗悠闲营救的PFS-HR值更低（非头党羽推敲请勿胜仗对比）

在GEMSTONE-302推敲中[15-16]，舒格利单抗与化疗的联结利用在延迟患者PFS和OS方面均取得了权臣后果。在系数预设的亚组中，PFS和OS均自满出一致的获益。在鳞癌患者中，采用舒格利单抗联结化疗的一线营救有打算，患者的mPFS达到8.3个月，HR=0.34；mOS为23.3个月，HR=0.56。这一收尾无疑为鳞癌患者带来了新的但愿。雷同，在非鳞癌患者中，舒格利单抗与化疗的联结营救也展现出了寥落的效果。患者的mPFS为9.6个月，HR=0.59；mOS为26.9个月，HR=0.72，进一步说明了舒格利单抗在非鳞癌患者营救中的要紧作用。

GEMSTONE-302推敲系数预设的亚组的PFS和OS

基于优异的疗效和安全性，CSCO 2023指南I级保举舒格利单抗用于IV期NSCLC一线营救，及局部晚期NSCLC同步、序贯放化疗后的免疫悠闲营救。

关于处于COPD甘休稳按期的共病患者，在其免疫营救的聘请中，是否PD-L1最终的营救收尾优于PD-1，以及关于疗效及安全性的量化，急需前瞻性推敲，提供进一步的说明。

“癌肺共病” 这一新理念的冷漠，适合了肺癌插足慢病化处分时间进度的需求。现在对“癌肺共病” 尚存在解析薄弱、会诊不及、病情复杂、营救难度大、各疾病间潜在互相机制未明等难点。在肺癌患者永生计、高质地的更高条目下，以“癌肺共病” 理念为起点，快速收拢患者诊疗中的主要矛盾再进行笼统处分，以东谈主为本，同诊共治的笼统营救理念亟待扩充和践行。

参考文件：

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