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瑞波西利联结内分泌调治早期患者

撰文丨小隐

激素受体（HR）阳性、东说念主2（HER2）阴性动作乳腺癌最常见的亚型，占总体比例的70%～75%。该亚型患者大量确诊时为早期（I-III期），每每以根治为宗旨，接收手术±放疗或化疗，术后内分泌扶直调治5年～10年。诚然内分泌扶直调治莽撞改善活命获益，但II期患者复发比例达到27%～37%、III期达46%～57%，且复发时期线合手续在会诊后长达20年。

所幸，靶向调治的出现为乳腺癌患者带来新机遇。既往征询证据，CDK4/6阻碍剂瑞波西利具有权贵的总活命期获益，并于2023年1月在我国获批上市用于HR阳性、HER2阴性局部晚期或鼎新性乳腺癌。而对晚期乳腺癌的益处是否蔓延到早期乳腺癌不知所以，近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了NATALEE征询的中期分析恶果，为此标的的探索提供想路，医学界特整理征询精华现实。

图1 NATALEE征询公布截图

NATALEE磨砺想象：

“内分泌+”调治步地

NATALEE磨砺是一项比较瑞波西利联结内分泌调治vs单独内分泌调治的外洋、立地对照III期磨砺，旨在探索CDK4/6阻碍扶直调治用于II-III期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者东说念主群中的疗效和安全性。

征询入组基线尺度：≥18岁且经组织学证据为HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者，随后按1：1比例分拨。1）联结组：瑞波西利（400 mg，逐日一次QD，结合21天；后停药7天，28天为一个竣工周期，给药36个月）联结非甾体类芳醇化酶阻碍剂（NSAI；来曲唑2.5 mg，QD或阿那曲唑1 mg，QD，结合给药60个月）；2）单药组：单用NSAI。

值得详确的是，额外60个月的NSAI调治不视为磨砺的部分。同期男性和绝经前女性患者齐经受戈舍瑞林（3.6 mg，每28天给药1次）。磨砺主要异常为无侵袭性疾病活命期（iDFS），次要异常为无远方鼎新活命期（DDFS）、无复发活命期（RFS）、总活命期（OS）、安全性、生活质料和药代能源学。

瑞波西利联结内分泌获益显然，

3年iDFS达90.4%

2019年01月10日至2021年04月20日，征询共有5101例患者被立地分拨至瑞波西利联结组（2549例）和单药组（2552例），两组的东说念主口统计学和基线临床特征均衡清雅，大大量患者（73.4%）为白东说念主，另外13.2%为亚洲东说念主，1.7%为黑东说念主。

▌患者经受调治情况

数据罢了时，瑞波西利联结组有1984例患者 (77.8%) 仍在经受瑞波西利或联结NSAI调治，单药组有1826例患者（71.6%）仍在经受NSAI调治。总体而言，共有515例患者（20.2%）获胜完成3年的瑞波西利调治，何况瑞波西利联结组有1147例患者 (45.0%) 接续经受瑞波西利调治。1449例患者（56.8%）完成了至少2年的瑞波西利联结NSAI调治。

▌疗效评估

罢了2023年01月11日，共有426例患者经受第二次iDFS中期疗效分析（瑞波西利联结组：189例、单药组：237例）。中位随访合手续时期为28个月，与单药组比较，瑞波西利联结组发生侵袭性疾病、复发或升天风险权贵裁减25.2%，瑞波西利联结组vs单药组的3年iDFS为90.4% vs 87.1%（HR=0.75；95%CI：0.62～0.91；P=0.003），瑞波西利联结组显露具有权贵的统计学和临床学iDFS优效性。

图2 第二次iDFS中期疗效分析恶果

iDFS恶果显露远方复发最为常见，瑞波西利联结组vs单药组辞别有120例患者（4.7%）vs 170例患者（6.7%），最常见的复发部位是骨和肝脏。

次要异常一样融会瑞波西利联结组的获益。瑞波西利联结组vs单药组的DDFS率为90.8% vs 88.6%（HR=0.74；95%CI，0.60～0.91）（图3），RFS率为91.7% vs 88.6%（HR=0.72；95%CI，0.58～0.88）（图4）。OS恶果尚不进修（图5）。药代能源学恶果显露，在第1周期第15天，瑞波西利平均稳态血药浓度为289.5 ng/mL，标明瑞波西利在稳态调治时间的靶向阻碍额外80%。

图3 DDFS率中期分析恶果

图4 RFS率中期分析恶果

图5 OS中期分析恶果

▌安全性解读

安全性方面，瑞波西利联结组和单药组辞别有2470例（97.9%）vs 2128例（87.1%）患者发生≥1例AE，其中336例 (13.3%) vs 242例（9.9%）患者发生严重AE。同期瑞波西利联结组和单药组最常见不良事件（AE）为中性粒细胞减少（62.1% vs 4.5%）、要津痛（36.5% vs 42.5%）和肝脏毒性（25.4% vs 10.6%），其中最常见≥3级AE是中性粒细胞减少症，瑞波西利联结组（43.8%）发生率高于单药组（0.8%）。

此外值得详确的是，导致调治中止最常见AE为肝脏毒性（瑞波西利联结组vs单药组：8.9% vs 0.1%）和要津痛（1.3% vs 1.9%），其中导致瑞波西利停药AE多发生在调治早期。同期磨砺探究到药物带来的安全问题和患者的耐受性，554例患者（21.9%）减少瑞波西利的剂量使用，由既往晚期乳腺癌患者服用的600mg降至400mg，其剂量毒性反映发生率裁减，耐受性更好。

瑞波西利联结内分泌调治：

裁减早期HR+HER2-乳腺癌复发风险

内分泌调治是HR阳性、HER2阴性乳腺癌的传管辖疗本领，连年来跟着靶向调治的阐述，内分泌联结靶向调治如CDK4/6阻碍剂，从单一的内分泌调治向“内分泌+”调治步地调遣，患者的活命获益也因此赢得糟蹋性改善。

这次探索“内分泌+”调治步地的NATALEE磨砺恶果令东说念主惊喜，瑞波西利联结内分泌有望成为早期乳腺癌患者东说念主群的扶直调治新决策。因为与单独使用NSAI比较，尺度NSAI决策联结3年瑞波西利扶直调治用于II-III期HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌具有权贵的iDFS获益；疾病侵袭、复发或升天风险裁减25.2%；3年iDFS饱和获益为3.3个百分点，何况未不雅察到新安全性信号。

同期，在晚期乳腺癌中，与瑞波西利调治联系的大大量AE（如中性粒细胞减少和转氨酶炎性升高）均可监测和处置。而在MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7磨砺的汇总[1]分析中，导致600 mg剂量水平瑞波西利停药的最常见AE是丙氨酸转氨酶水平升高或天冬氨酸转氨酶水平升高。基于此，NATALEE磨砺想象的一个环节特征是裁减剂量使用瑞波西利（400 mg/天），在经受调治的3年时间改善安全性和治服性，同期保合手疗效。此外，进行3年的瑞波西利调治狡计是通过延长细胞周期停滞时期并可能运行更多肿瘤细胞插足不成逆朽迈来驻扎复发。

终末，总结既往的monarchE[2]征询的入组东说念主群：高危复发的淋奉承阳性早期乳腺癌患者，并条目1-3个淋奉承的高风险特征动作入选尺度之一。NATALEE磨砺纳入东说念主群则为淋奉承阴性或阳性的II-III期患者，标明瑞波西利联结内分泌调治使得庸俗复发风险增多的早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者东说念主群获益。

参考贵府：

[1] Burris HA, Chan A, Bardia A, et al. Safety and impact of dose reductions on ef ficacy in the randomised MONALEESA-2, -3 and -7 trials in hormone receptor-posi tive, HER2-negative advanced breast can cer. Br J Cancer 2021; 125: 679-86.

[2] Johnston SRD, Toi M, O’Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine thera py for hormone receptor-positive, HER2 negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a ran domised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24:77-90.

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